היסטיו - ישראל
Histio - Israel
| דף הבית | המחלה | קישורים | צור קשר | בינלאומי | הסכם שימוש באתר |

Hemophagocytic Syndromes

Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (ובראשי תיבות HLH) היא הפרעה נדירה של המערכת החיסונית שפוגעת בעיקר בפעוטות ובילדים.

שכיחותה של HLH היא 1.2 לכל 1,000,000 ילדים בני פחות מ-15.

 

המחלה באה בדרך כלל לידי ביטוי בחום ולעתים בתסמינים אחרים של זיהום. במקרים רבים אפשר לזהות מחולל מחלה (נגיפי, חיידקי וכיוב'). בגוף האדם נמצאים תאים רבים, כולל תאי T והיסטיוציטים, שנלחמים בזיהומים. הפעלת תאים אלה גורמת לתגובה דלקתית בגוף. במצב נורמלי, כאשר מחולל המחלה מסולק נפסקת התגובה הדלקתית והמערכת החיסונית חוזרת למצבה הקבוע. אצל חולי HLH, בשל הליקוי במערכת החיסונית, התגובה הדלקתית נמשכת וגורמת לתסמיני HLH.

 

מה גורם להפרעה חמורה זו במערכת החיסונית?

נכון לעכשיו אנו יודעים ש-HLH מתפתחת על בסיס ליקוי גנטי או כצורה שניונית עם מחלות רקע כגון זיהומים, סרטן או מחלות שגרוניות. בצורתה הראשונית, הידועה גם כ-Familial Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (ובראשי תיבות FHL או FHLH), גנים פגומים עוברים בתורשה הן מן האם והן מן האב (תורשה רצסיבית אוטוזומית). FHL מאובחנת אם יש במשפחה יותר מילד חולה אחד ו/או זוהה גן פגום. יש לחשוד ב-FHL אם התסמינים אינם נעלמים עם טיפול או אם התסמינים חוזרים בכל פעם שמפסיקים את הטיפול. הופעתה של FHL מתרחשת בדרך כלל מוקדם בחיים וריפוי מוחלט אפשר להשיג רק באמצעות השתלת מֵחַ עצם. חשוב לדעת שזיהומים יכולים לעורר הן את המחלה המשפחתית והן את המחלה השניונית.

 

עד כה זוהו שלושה פגמים בגנים ואלה מסבירים בין 50% ל-80% בקירוב של המקרים המשפחתיים, תלוי באוכלוסייה אותה מנתחים. שניים מן הגנים, PRF1 ו-UNC13D, אחראים על בניית חלבונים, פֶּרפוֹרִין ו-MUNC13-4 שמעורבים בתהליך ההרג של מחוללי מחלות זיהומיות. סבורים שהם ממלאים תפקיד גם בדיכוי תגובות חיסוניות. עם זאת, המנגנון המדויק עדיין לא מובן במלואו. פגם שלישי, הפוגע בגן Syntaxin 11 (STX11), אותר עד כה רק בקרב חולים ממוצא טורקי. את תפקיד החלבון שעבר מוטציה עדיין יש להבהיר. קיים  אחוז ניכר של חולי FHL בלא פגם גנטי ידוע בבסיס המחלה.

 

במקרים של HLH שניונית, נראה שמצב של כשל חיסוני זמני תורם להתפתחות המחלה.

 

תסמינים

תסמינים טיפוסיים ל-HLH, בנוסף לחום ממושך, הם חיוורון, צהבת, הגדלת כבד וטחול ותסמינים נוירולוגיים כגון רגזנות או אפילו פרכוסים. מעורבות של מח העצם, מקום היווצרותם של תאי דם, עלולה לגרום לירידה משמעותית בספירת תאי הדם (תאי דם אדומים ולבנים וטסיות). בבדיקת מח העצם אפשר לאתר היסטיוציטים ש'אוכלים' תאי דם אחרים (מצב הידוע גם כפָגוֹצִיטוֹזִיס). תופעה זו אמנם נתנה את שמה למחלה אולם אינה מופיעה בהכרח בזמן האבחנה או אפילו במהלך המחלה.

 

על מנת להקל על אבחנה מהירה ומדויקת יצרה האגודה ההיסטיוציטית הנחיות אבחנתיות והמלצות הנוגעות לטיפול ב-HLH. אלה ידועים בשם: פרוטוקול טיפול HLH-2004.

 

אבחנה וטיפול

כיצד מאבחנים HLH?

לעתים קשה לקבוע אבחנה של HLH ונדרש לשם כך צירוף של תמונה קלינית ושל קריטריונים מסוימים הנוגעים לממצאי מעבדה. תבחין שנמצא כיעיל מאוד בביסוס אבחנה קלינית של HLH הוא היעדר תפקוד או תפקוד נמוך של תאי הרג טבעי (Natural Killers ובראשי תיבות NK). תופעה זו נמצאה בקרב 90% מן החולים ב-FHL וכן במקרים רבים של מחלה שניונית. התוצאות של בדיקת תפקודם של תאי ה-NK אמינות בדרך כלל אם דגימת הדם מועברת למעבדה במהירות ובדרך נכונה ונבדקת תוך פחות מ-24 שעות מלקיחתה. אי אפשר לקבוע תפקוד NK לפני הלידה ואי אפשר לחקור אותו באופן אמין עד שהילד בן כמה שבועות. ראוי לציין שבדיקה זו אינה מבחינה בין המחלה המשפחתית למחלה השניונית.

 

איתור פֶּרפוֹרִין באמצעות צביעת הלימפוציטים ואפיון התאים באמצעות ציטומטריה של זרימה (flow cytometry) אמינים ביותר לניבוי הסבירות למוטציה של הגן PRF1 כגורם ל-FHL אצל חולה נתון. לבדיקה זו יש גם פוטנציאל ניבויי סביר לשמש לסינון הורים ואחאים ולקביעה האם ייתכן שהם נשאים של מוטציות הגן PRF1 או לא. בדיקה זו אינה יכולה להתבצע לשם אבחון טרום- לידתי.

 

בדיקה אחרת שתוארה לאחרונה מזהה את הסמן CD107  על פני שטח תאי ה-NK באמצעות ציטומטריה של זרימה שמסמנת דה-גרנולציה של תאי NK. ביטוי מופחת של CD107 יכול לנבא מוטציות בגן UNC13D. בדיקה זו מחייבת גם דגימות דם שהוכנו באופן מיוחד ואי אפשר להשתמש בה טרום לידה.

 

בדיקות גנטיות מומלצות במקרים של חשד ל-FHL ומאשרות את האבחנה. בדרך כלל משתמשים בדגימת דם. אפילו במקרה של מוות אפשר לבדוק רקמה שניצלה. מרגע שידוע הפגם הגנטי של החולה, אפשר בקלות לבדוק את ההורים ואת האחאים ולקבוע האם הם נשאים של פגם מסוים זה. במקרים כאלה אפשרית גם אבחנה לפני הלידה.

 

כיצד מטפלים ב-HLH?

בלא טיפול, FHL בדרך כלל סופנית תוך זמן קצר: משך ההישרדות החציוני הוא כחודשיים. פרוטוקול הטיפול הנוכחי, HLH-2004, מספק המלצות לטיפול שמשלב תרופות המדכאות את המערכת החיסונית וכימותרפיה. הפרוטוקול קיבל אישור בינלאומי ומשמש בארצות רבות ברחבי העולם. על מנת למנוע מוות מוקדם או נזק חמור ומתמשך לאיברים יש להתחיל בטיפול בזמן הנכון. במקרים של FHL תושג רק הפוגה זמנית. לשם ריפוי מוחלט, על החולה לעבור השתלת מח עצם.

 

עם הפרוטוקול הקודם, HLH-94, ועם הפרוטוקול הפעיל עתה, HLH-2004, דווח על שיעורים גבוהים של הפוגה ושל ריפוי באמצעות השתלת מח עצם.